Células madre: buscando marcadores de superficie celular que predispongan compromiso de diferenciación cardiaca / Stem cells: searching predisposition to cardiac commitment by surface markers expression

Resumen Actualmente las enfermedades cardiovasculares se han convertido en un serio problema para los sistemas de salud de todo el mundo, ya que son la principal causa de muerte y representan una enorme carga económica. Este problema ha sido abordado con diferentes estrategias, entre ellas con la ayuda de terapia celular, aunque sin resultados contundentes. Durante más de 20 años, se ha utilizado una gran variedad de células madre en diferentes modelos de infarto del miocardio. El uso de células madre cardiacas (CSC) parece ser la mejor opción, pero la inaccesibilidad y la escasez de estas células hacen que su uso sea muy limitado. Además, existe un riesgo elevado pues tienen que obtenerse directamente del corazón del paciente. A diferencia de las CSC, las células madre adultas derivadas de médula ósea o tejido adiposo, entre otras, representan una opción atractiva debido a su fácil accesibilidad y abundancia, pero sobre todo a la probable existencia de progenitores cardiacos entre sus diferentes subpoblaciones. En esta revisión hacemos un análisis de los marcadores de superficie presentes en CSC en comparación con otras células madre adultas, y sugerimos la preexistencia de células que comparten marcadores de superficie específicos con CSC, la presencia de un inmunofenotipo predecible, aunque en proporciones bajas, pero con un potencial de diferenciación cardiaca similar a las CSC, lo cual podría aumentar su valor terapéutico. Este estudio revela las nuevas perspectivas con respecto a la presencia de dichos marcadores, los cuales comprometerían algunas de estas subpoblaciones a diferenciarse a tejido cardiaco.

Abstract It is well-known that cardiovascular diseases are the leading cause of death world- wide, and represent an important economic burden to health systems. In an attempt to solve this problem, stem cell therapy has emerged as a therapeutic option. Within the last 20 years, a great variety of stem cells have been used in different myocardial infarction models. Up until now, the use of cardiac stem cells (CSCs) has seemed to be the best option, but the inaccessibility and scarcity of these cells make their use unreliable. Additionally, there is a high risk as they have to be obtained directly from the heart of the patient. Unlike CSCs, adult stem cells originating from bone marrow or adipose tissue, among others, appear to be an attractive option due to their easier accessibility and abundance, but particularly due to the probable existence of cardiac progenitors among their different sub-populations. In this review an analysis is made of the surface markers present in CSCs compared with other adult stem cells. This suggested the pre-existence of cells sharing specific surface markers with CSCs, a predictable immunophenotype present in some cells, although in low proportions, and with a potential of cardiac differentiation that could be similar to CSCs, thus increasing their therapeutic value. This study highlights new perspectives regarding MSCs that would enable some of these sub-populations to be differentiated at cardiac tissue level.

Terapia celular y regeneración cardiaca: ¿Dónde estamos? / Cellular therapy and cardiac regeneration: Where are we?

La terapia celular es un recurso prometedor para el tratamiento de la cardiopatía isquémica; mediante un procedimiento como la infusión directa o intravascular de células troncales al tejido dañado, es posible restituir la capacidad funcional del corazón. A pesar del éxito de los ensayos en animales, en humanos no se han obtenido los resultados esperados; además, se presenta una serie de limitantes éticas y prácticas que ponen en duda los resultados. Se ha comprobado que la terapia con células troncales mejora las propiedades electromecánicas del tejido cardiaco como tal; sin embargo, el beneficio funcional aún es poco convincente, pero no desalentador. La realización de ensayos clínicos más grandes y el perfeccionamiento de técnicas de seguimiento no invasivas son necesarios para evaluar de manera integral el beneficio de la terapia celular. Por otra parte, el problema de la supervivencia de las células injertadas es un conflicto relevante, lo que hace que la eficiencia de las células a transferir sea variable y generalmente baja; esto es causado principalmente por tres procesos: apoptosis, isquemia e inflamación. Hasta ahora, el mecanismo más prometedor para incrementar la viabilidad del injerto es la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas. Sin duda, el principal desafío para la terapia celular será determinar la estirpe más adecuada para el tratamiento. En esta revisión se describen los principales tipos de células que a la fecha han sido propuestas para la regeneración cardiaca: las células troncales embrionarias, las células pluripotentes inducidas, las células derivadas de médula ósea, los mioblastos esqueléticos y las células de tejido adiposo, entre otras.

Stem cell therapy is a promising resource for the treatment of ischemic heart disease; through direct or intravascular infusion of stem cells, functional capacity restitution is an achievable goal. Despite successful outcomes in animals, expected results have not been obtained in humans. Cell therapy for human beings has a series of ethical and practical concerns and insufficiently creditable. It has now been proven that stem cell therapy improves electromechanical performance of cardiac tissue itself; however, functional benefit is poorly convincing, even so, results are anything yet not discouraging. In order to accurately evaluate the benefit of stem cell therapy, larger clinical trials and less invasive follow-up procedures are needed. Nevertheless, cell survival is a particularly relevant issue for cell therapy; efficiency of the infusion procedure is variable and generally low; principally caused by three processes: apoptosis, ischemia and inflammation. The most assuring mean to increase cell viability is the overexpression of antiapoptotic proteins. Hence, the main challenge for cell therapy is to determine which cell line or lines are best suited for treatment. In this review, we describe the principal cell types currently used and proposed for cardiac regeneration: embryonic stem cells, pluripotent induced stem cells, bone-marrow derived cells, skeletal mioblasts and adipose tissue derived cells; and others.

El papel del factor de transcripción NF-κB en la célula cardíaca / Role of the transcription factor NF-κB in the cardiac cell

Para la biología de hoy las vías de señalización intracelular que controlan los procesos entre la vida y la muerte celular son de gran interés. Al respecto, el NF-κB destaca como un factor de transcripción decisivo de respuesta rápida que participa en la activación de las vías de señalización de la muerte celular programada. Lo relevante es que sus efectos tienen consecuencias en el desarrollo normal y/o la homeostasis en muchas células o tejidos, que incluyen entre otros al sistema inmune, los folículos capilares, apéndices epidermales, el riñon y el sistema nervioso. En esta revisión analizamos el papel central que juega el factor de transcripción NF-κB en el funcionamiento normal de la célula cardíaca y sus implicaciones en algunas de las patologías cardíacas más frecuentes como: el daño por isquemia-reperfusión, la isquemia precondicionada, la hipertrofia, la aterosclerosis, y el paro cardíaco. El NF-κB comúnmente funciona como un agente citoprotector, aunque hay algunos casos en los cuales resulta ser pro-apoptótico dependiendo del estímulo y del contexto celular. Se han logrado avances significativos a nivel molecular, que han permitido entender su modo de acción y el papel interactivo que juega con otros factores claves. Estos estudios han identificado muchos genes anti-apoptóticos y pro-apoptóticos regulados por la actividad del NF-κB abriendo novedosas aproximaciones que se pueden hacer sobre sus efectos en el desarrollo de patologías cardíacas.

The signaling pathways that control the life-death switch of a cell are a prime interest in Modern Biology. To this respect, NF-κB has emerged as a decisive transcription factor in the cell's response to apoptotic challenge and its effects on apoptosis have far-reaching consequences for normal development and/or homeostasis in many cells and tissues, including the immune system, hair follicles, and epidermal appendages, the liver, and nervous system. In this review we analyze the pivotal role of the transcription factor NF-κB in the normal functioning of the cardiac cell and its implication on some of the most frequent cardiac pathologies, such as ischemia-reperfusion injury, ischemic precondition, hypertrophy, atherosclerosis and cardiac arrest. While NF-κB is commonly found to be cytoprotective, there are a number of instances where it is proapoptotic depending on the inducing stimulus and the cell context. Significant progress has been made in understanding its mode of action and its interplay with other key factors. These studies identified many anti- and pro-apoptotic NF-κB regulated genes that mediate its activity, these important new insights fuel hope that novel approaches will be developed to control the effects of NF-κB in cardiac pathologies.